临床试验提议修订对临床试验结果和费用的影响

临床试制建议是保证临床试制顺利渐进筹划的充分条件，其一经制订并许可就其所严格监督。在实际的临床试制筹划过程之中，有时对临床试制建议不对充分筹划修定。但是，如果修定毕竟谨慎的话，就可能会制约到试制结果、试制周期和试制经费。

长期以来，对于制药子公司和CRO子公司而言，因临床试制建议的修定而避免的计划外的提当年、之中断和节省都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的内部封杀和许可报表，大多数定稿的建议还是会修定多次，特别是III期研究。

美国塔夫茨抑制剂联合开发研究之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型制药子公司和CRO子公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界各地临床试制建议，并对常与其所的984次建议修定筹划研究，以探究如何行政和提高计划外的大量节省，以及对已定稿建议好好重大扭曲而避免的研究提当年情况。具体见表1。

研究只研究了现过渡期的、世界各地性的建议修定。即在世界各地范围内、经过一个委员会或者监管部门许可后，还无需内部许可的才能制定的修定。大部分限于某个国家所的修定被排除独自。

进行这项研究的子公司仅限于有艾伯维、Alexion、安进、卡罗泰来、百健、百时美施贵宝、巴斯夫雪兰诺、Icon、INC、贝尔、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试制建议之中，有57%个人经历了至少一次的现过渡期修定，千分之每个建议有2.1次现过渡期修定，其之中31个建议修定短时间多达5次。另外，I期、II期和III期建议的千分之修定短时间分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现过渡期修定之中，2015年数据为45%被进行的子公司看成“部分”或“实质上”可以消除的。可以消除的修定仅限于：建议设计瑕疵、叙述当年后不一致以及入组标准不十分困难。这类修定在2010年的研究建议之中比例为33%。另外，每3个现过渡期修定之中就有1个被定义为“实质上不可消除”，仅限于生产商上的改变和监管部门要求的修定。见表2。

现过渡期修定大多数愈演愈烈在入组过渡期(62%)，其之中23%愈演愈烈在首名病患第一次口服当年。15%的现过渡期修定愈演愈烈在停止入组后。就修定联席而言，74%由申办方发起，20%是因为监管部门的要求而筹划的，另外有6%是由于主要研究者的缘故。

修定使得研究等待时间延长，整体研究长等待时间等待时间和口服周期分别千分之上升了18%和64%。千分之来看，与没有修定建议的研究常与比较，愈演愈烈至少1次现过渡期修定的研究长等待时间等待时间要长3个年底(580天vs 490天)。

从高效率来看，修定后的研究建议并不一定比未修定当年实际筛选和入组症状数明显上升。另外，现过渡期修定的制定无需节省高效率，II期和III期建议的1次修定所涉及到的实际上花费之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现过渡期修定既会对筛选和入组起到务实的作用，但也会造成不够长的口服周期和极低的花费。本研究显示，一个典型的修定会上升65天的研究周期(之中位值)。上升的等待时间内都，46%用于监督所无需的扭曲。而总等待新政策的43%与赢取高管层以及一个委员会许可常与研究结果显示，III期研究的一项现过渡期修定的高效率的之中位值是53.5万美元，比原先预期的要高。这个数字大部分体现实际上高效率，而且因为进行调查结果的子公司只简报了部分高效率，这个数字并不比较简单。修定建议避免的最多的实际上高效率是变不够供其所商报价以及额外偿还债务给一个委员会的花费。而因此上升的间接高效率无疑远高于实际上高效率。据估算尝试联合开发一个抗病毒的花费(实际上高效率加上与临床联合开发的自力和设施常与关的高效率)，制定一项III期研究建议的现过渡期修定避免的间接高效率的总数比实际上高效率高3-4倍。

建议修定延长了临床长等待时间的等待时间，最大的代价是提当年了市场上其所用原先治疗作法和那些无需取得这些本品的症状的等待时间。很多子公司都不太可能察觉到，其所提高大量修定建议的状况愈演愈烈。

要提高不充分的建议修定，要对上游的研发计划和建议设计过程筹划重要的改进。目当年越来越多的子公司采用预测性的研究，以在更早决策过渡期设法提高建议修改阈值。针对建议修定筹划在此之后研究，仅限于评估建议修定监督对等待时间制约，对研究之中心监督高效率固体度研究，以及探究进行研究的病患的经验。

当当年的抑制剂联合开发处于极低的风险、不够低的高效率和极低的投资环境之中，提高可消除的建议修定，可以节省等待时间和花费，这样一来海洋资源的重新分配，并催生研究极低效的监督。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，创作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

出处刊登于《国际本品检查动态研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5